Dienstag, 19. August 2014

Ebola - eine Therapie ist möglich - SERM und Amiodaron als Mittel der Wahl ?

Selektive Östrogen Rezeptor Mediatoren - kurz SERM - scheinen offenbar gegen die Ausbreitung einer Ebola-Virus Infektion zu helfen. Ein bekannter Vertreter dieser Arzneimittelgruppe ist Clomifen, dass erfolgreich in vitro die Infektion von menschlichen Zellen verhindert und 2013 erst bekannt wurde.

Auch scheinen kationisch amphiphile Substanzen wie Amiodaron eine Infektion menschlicher Zellen mit Ebola-Viren zu verhindern und somit ein Fortschreiten der Infektionserkrankung zu blockieren.

Denkbar ist hier meines Erachtens eine Veränderung der Oberflächenspannung der Zellmembran durch Amiodaron und damit einhergehend die Blockade der Viruseinschleusung in die Zellen des Wirtes. Da die Therapie nicht unerhebliche Nebenwirkungen hat sollte vor einem Einsatz von Amiodaron ein EKG erfolgen und ein Kardiologe zu Rate gezogen werden. In Anbetracht der hohen Moratlität könnte jedoch meines Erachtens auch erwogen werden, auf eine kardiologische und augenärztliche Diagnostik zu verzichten, um möglichst im Frühstadium der Ebola-Infektion bereits möglichst rasch hohe Wirkspiegel zu erreichen.

Bei dem in der Gynäkologie verwendeten Medikament Clomifen und anderen verwandten SERM´s handelt es sich um eine bereits seit 2010 zugelassene Klasse an Medikamenten, deren Wirkungen und Nebenwirkungen sehr gut erforscht sind. Unklar bleibt jedoch weiterhin auf welche Weise SERM wie Clomifen und andere, die Replikation und Ausbreitung des Ebola-Virus blockieren. Ein Einsatz dieser Substanzgruppe kann im Falle einer Ebola-Virusinfektion meines Erachtens im offlabel-use - auch ohne Zulassung für diese Indikation - mit Blick auf die hohe Sterblichkeit der Ebola Infizierten - in Erwägung gezogen werden.

Ich für meinen Teil, würde bei einer bestätigten Ebola Infektion mir diese Medikamente zusätzlich zu einer Vierfachtherapie, die ich schon beschrieben habe einsetzen - neben einer anzustrebenden passiven Immunisierung mittels Antikörper-Serum von überlebenden Ebola Patienten.

Somit sieht mein Vorschlag für eine Therapie einer Ebola-Infektion derzeit wie folgt aus:

1. Alpha Interferon Therapie - um eine antivirale Response auf der Cytokine-Ebene der T-zellulären Immunantwort gegen das Virus zu verbessern. Denn offenbar schaltet das Ebola-Virus genau diese Stellschraube der antiviralen Wirtsantwort aus um die T-zelluläre Ebene der Immunantwort des Patienten zu zerstören.

2. Die Blockade der Virusinvasion mittels HSP-90 Inhibitioren - auch wenn es dazu bei Ebola keine klinischen Studien am Menschen gibt. Die Verträglichkeit einer HSP-90 Inhibition ist in Krebsstudien hingehen ausreichend dokumentiert. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass die HSP-90 Inhibition ein probates Mittel ist, die Infektion von Zellen zu verhindern.

3. Blockade der viralen RNA-Polymerase des Ebola-Virus durch Favipiravir - T-705. Das Problem: Diese Therapie steht sehr wahrscheinlich unter strengster Geheimhaltung des Department of Defense der US-Streitkräfte, die entsprechende klinische Studien bereits seit dem März 2012 mit dreistelligen Millionenbeträgen fördern. 

http://globalbiodefense.com/2012/03/13/medivector-receives-135-5m-dtra-award/

Die Substanz wird von Toyota Chemicals einer Tochter von Fuji Film hergestellt. Sie zu bekommen dürfte sehr schwierig sein, da kaum davon auszugehen ist, dass das DoD diese einfach rausrücken wird.

4. Inhibition der inflammatorischen Antwort der Eosinophilen Granulozyten mittels Blockade von Eotaxin-1 durch Bertilimumab, einem monoklonalen Antikörper gegen CCL-11. Bei Ebola-Infektion kommt es interessanterweise wie bei anderen schwer entzündlich verlaufenden Erkrankungen mit Zerstörung der Organintegrität zu einem massiven Anstieg der Eotaxin-1 Ausschüttung. Es ist davon auszugehen, dass eine Blockade des Eotaxin-1 entsprechend die Folgen der desaströs verlaufenden Entzündungen soweit reduziert, dass der Patient ohne gravierende Organschäden die Infektion überleben kann. Auch hierzu existieren bis heute keine klinischen Studien für Ebola-Infektionsfälle. Gleichwohl konnte in Tierversuchen bei Parainfluenzavirus-Infektion ein entsprechender protektiver Effekt nachgewiesen werden. Die Lizens für den monoklonalen Antikörper hält iCo-Therapeutics in Kanada.
 
5. Amiodaron - unter Dosisspiegelkontrolle - möglichst früh und ausreichend hochdosiert. Toxizität ist in diesem Fall - bei wahrscheinlich nur temprärer Therapie z.B. über 3 Monate - sekundär, da die Sterblichkeit der EBOV-Infektion bei rund 60 Prozent in der aktuellen Epidemie/Pandemie liegt.
 
6. Verapamil und Dronedaron - als bislang für kardiale Indikationen zugelassen Therapeutika scheinen, neben Amiodaron die Infektion der Zelle durch Filoviren, wie dem Ebola-Virus zu blockieren. (J Antimicrob Chemother. 2014 Aug;69(8):2123-31. doi: 10.1093/jac/dku09 . Epub 2014 Apr 7.The clinically approved drugs amiodarone, dronedarone and verapamil inhibit filovirus cell entry.)

6. SERM - wie Clomiphen oder auch Torimephene - scheinen ebenfalls die Zellen vor einer Infektion mit dem Ebola-Virus zu schützen. (Sci Transl Med. 2013 Jun 19;5(190):190ra79. doi: 10.1126/scitranslmed.3005471 .FDA-approved selective estrogen receptor modulators inhibit Ebola virus infection.)

7. ZMapp - oder eine verwandte passive Immunisierungstrategie, die auf Basis von Antikörpern gegen Ebola beruht, z.B. Antikörper-Serum von Überlebenden ohne HIV oder anderen Risikofaktoren, bei laborchemisch bestätigter Ebola-Infektion

8. Antisense Therapie: AVI-6002 und AVI-6003 von Sarepta Pharmaceuticals - derzeit nicht verfügbar. Hat in Tierversuchen bis 80 Prozent der behandelten Affen gerettet.
(Viruses. 2012 Nov 6;4(11):2806-30. doi: 10.3390/v4112806 .Discovery and early development of AVI-7537 and AVI-7288 for the treatment of Ebola virus and Marburg virus infections.)
 
9.  Optional ggf. siRNA Therapie - allerdings ist unklar ob small interferring RNA Therapie im Falle einer Ebola-Infektion überhaupt wirksam ist.(Beispiel: Tekmira Pharmaceuticals)



ACHTUNG - WICHTIGER RECHTLICHER HINWEIS: 
 
Bei diesem möglichen Therapieschema handelt es sich um rein hypothetische Überlegungen von mir, die keine offizielle Genehmigung oder Zulassung im Indikationsbereich der Ebola-Virus Infektionen haben und zum Teil noch nie am Menschen getestet wurden. Somit ist eine Umsetzung einer solchen noch nie am Menschen und bislang in keinster Weise klinisch getesteten Therapie mit nicht unerheblichen Risiken vergesellschaftet, die zum Tode oder zu dauernden bleibenden gesundheitlichen Schäden führen kann. Dabei gilt es zu beachten, dass aber auch eine Ebola-Infektion mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit zum Tode und zu dauernden gesundheitlichen Schäden führen kann. Sollte ich selber von einer Ebola-Infektion erfahren, so würde ich die vorgenannte Therapie bei mir selberim Rahmen eines off-label use jedoch anstreben, auch wenn dies mit entsprechenden Risiken und Nebenwirkungen vergesellschaftet sein sollte. Daraus kann jedoch KEINE offizielle und zugelassene Therapie-Empfehlung für eine Ebola Infektion hergeleitet werden. Es ist dies lediglich meine ganz persönliche Einschätzung nach Durchsicht der wissenschaftlichen medizinischen Datenlage zum gegenwärtigen Zeitpunkt. Dieser Blogbeitrag ist daher nicht als Therapieempfehlung für Ebola Erkrankte anzusehen. Das konkrete Vorgehen, sollte stets mit den behandelnden Ärzten vor Ort erfolgen und sich an der Klinik und der individuellen Krankheitsvorgeschichte orientieren.

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