Ebola - eine Impfung liegt in weiter Ferne...

Die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffes gegen Ebola liegt nach wie vor in weiter Ferne. Die wenigen Dosen eines experimentellen Impfstoffes aus Kanada der zusammen mit einem Virologen aus Deutschland entwickelt wurde, dürften ranghohen Politikern und Führern vorbehalten sein.

Es erscheint derzeit utopisch zu glauben, dass ein Impfstoff gegen Ebola in den kommenden Monaten bereits verfügbar sein könnte. Es dürfte mindestens 6 Monate dauern, ehe ein Impfstoff für die Hochrisikogruppen, wie medizinisches Personal, zur Verfügung steht und vermutlich bis zu 1 Jahr bis große Teile der Bevölkerung geimpft wurden. 

Ob die dabei erworbene Immunität ausreich um eine Ebola-Infektion wirksam zu überleben bleibt ebenfalls offen. Die Situation rund um den Globus bleibt mit Blick auf den Anstieg der Erkrankungsfälle weiterhin brisant. Bereits Anfang 2015 könnten theoretisch 1-2 Millionen Menschen durch Ebola infiziert worden sein. Eigene Schätzungen lassen bei ungebremster Ausbreitung der Seuche einen Anstieg der Erkrankungszahlen auf rund 30-40 Millionen Menschen bis Mitte/Ende 2015 erwarten.

Ebola - Melatonin als antivirale Therapie ?

In den letzten Jahren gab es zahlreiche wissenschaftliche Arbeiten, welche die Wirkungsweise von Melatonin auf verschiedene Viruserkrankungen bei Mensch und Tier untersucht haben. Egal ob bei Herpes-Viren, dem EEV-Virus oder anderen Viruserkrankungen und Zuständen mit septischem Schock.

In allen Fällen, in denen Melatonin zusätzlich verwendet wurde, konnte die Sterblichkeit deutlich reduziert werden. So zeigte sich zum Beispiel im Tierversuch beim Venezuela Equine Encephalitis Virus (VEEV), dass die Sterblichkeit der Versuchstiere unter Melatoningabe von 100 Prozent auf 16 Prozent abfiel. Auch die Überlebensraten bei septischen Schock und anderen infektgetriggerten Erkrankungen kann durch die Gabe von Melatonin verbessert werden.

Offenbar moduliert Melatonin nicht nur die Immunantwort im Organismus des Menschen, sondern besitzt zudem ein ehrhebliches antientzündliches Potential und ist in der Lage im Rahmen des Entzündungsprozesses freigesetzte Radikale abzufangen und die mitochondriale Funktion zu verbessern.

Insbesondere schein Melatonin auf unterschiedlichen Ebenen die Integrität von Organen zu enthalten. Dabei wirkt es offenbar auch gegen proinfllammatorisch wirkenden Botenstoffe (Zytokine) von weissen Blutzellen (Leukozyten), welche zu einer verstärkten Entzündungsreaktion führen. Diese antientzündliche Wirkung erstreckt sich nicht nur auf TNF.Alpha, sonder auch auf das iNOS-System, welches für eine Aktivierung von NF-kB verantwortlich ist, jenem zentralen Zielort, der alle Entzündungsreaktionen im Körper mehr oder weniger stark beeinflusst. Gerade die modulierende Wirkung auf TNF.Alpha, IL 8 und IL-10, wie auch auf NF-kB via Blockade des iNOS-Systems scheint für das Abfedern einer überschiessenden Immunantwort verantwortlich zu sein und somit sich günstig auf den Erhalt der Organintegrität des Organismus aus zu wirken.

Damit könnte sich die Gabe von Melatonin im Falle einer Ebola-Infektion mit Blick auf die dort beobachtete überschiessende Immunantwort des Erkrankten, möglicherweise als ausgesprochen hilfreich erweisen. Zusammen mit Alpha-Interferon könnte Melatonin sprichwörtlich heilsame Wirkung bei Infizierten entfachen. Studien zur Anwendung von Melatonin bei Ebola-Patienten oder auch bei anderen Viruserkrankungen wie EEV-Infizierten gibt es bilang leider nicht.

In desperaten Situationen sollte der Einsatz von Melatonin im off-label use aber durchaus im Falle von Ebola zusätzlich diskutiert und erwogen werden.

Bezug: 

J. Pineal Research 2014 Sep 27. doi: 10.1111/jpi.12186. [Epub ahead of print]

Ebola virus disease: potential use of melatonin as a treatment.

Tan DX et al.

Abstract

The purpose of this report is to emphasize the potential utility for the use of melatonin in the treatment of individuals who are infected with the Ebolavirus. The pathological changes associated with an Ebola infection include, most notably, endothelial disruption, disseminated intravascular coagulation and multiple organ hemorrhage. Melatonin has been shown to target these alterations. Numerous similarities between Ebola virus infection and septic shock have been recognized for more than a decade. Moreover, melatonin has been successfully employed for the treatment of sepsis in many experimental and clinical studies. Based on these factors, as the number of treatments currently available is limited and the useable products are not abundant, the use of melatonin for the treatment of Ebola virus infection is encouraged. Additionally, melatonin has a high safety profile, is readily available and can be orally self-administered; thus, the use of melatonin is compatible with the large scale of this serious outbreak.

Ist Tetherin zur Behandlung einer Ebola-Infektion geeignet ?

Ein wichtiger Faktor in der antiviralen Immunantwort auf eine Filovirus, wie aber auch eine HIV-1, Infektion ist offenbar Tetherin. Bei Tetherin handelt es sich um einen Wirtsfaktor der durch Alpha-Interferonpräsenz dazu beiträgt, dass Viren und Viruspartikel in infizierten menschlichen Zellen, nicht mehr freigesetzt werden können, wodurch andere Zellen des Organismus vor einer weiteren Infektion durch Viren geschützt werden.

http://de.wikipedia.org/wiki/Tetherin

Im Falle einer Ebola Infektion bewirkt offenbar das GP40 Glykoprotein des Ebola-Virus, das auch bei anderen Filoviren gefunden wurde - zusammen mit GP2 - eine zusätzliche Blockierung der antiviralen Antwort des menschlichen Immunsystems.

Da Tetherin ein Zellprotein ist, wird es wahrscheinlich selbst nicht direkt als Therapeutikum in Frage kommen. Da es aber durch Alpha-Interferon herauf reguliert werden kann ist kommt es als Ziel einer antiinfektiösen Therapie bei einer viral hämorrhagischen Erkrankung wie Ebola oder Marburg in Frage.

Offenbar ist Tetherin einer der Zielorte der antiviralen Wirkung der alpha Interferone.

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Abstract

The host cell protein tetherin can restrict the release of enveloped viruses from infected cells. The HIV-1 protein Vpu counteracts tetherin by removing it from the site of viral budding, the plasma membrane, and this process depends on specific interactions between the transmembrane domains of Vpu and tetherin. In contrast, the glycoproteins (GPs) of two filoviruses, Ebola and Marburg virus, antagonize tetherin without reducing surface expression, and the domains in GP required for tetherin counteraction are unknown. Here, we show that filovirus GPs depend on the presence of their authentic transmembrane domains for virus-cell fusion and tetherin antagonism. However, conserved residues within the transmembrane domain were dispensable for membrane fusion and tetherin counteraction. Moreover, the insertion of the transmembrane domain into a heterologous viral GP, Lassa virus GPC, was not sufficient to confer tetherin antagonism to the recipient. Finally, mutation of conserved residues within the fusion peptide of Ebola virus GP inhibited virus-cell fusion but did not ablate tetherin counteraction, indicating that the fusion peptide and the ability of GP to drive host cell entry are not required for tetherin counteraction. These results suggest that the transmembrane domains of filoviral GPs contribute to tetherin antagonism but are not the sole determinants.

Keywords: 

Viruses. Apr 2014; 6(4): 1654–1671.

Published online Apr 9, 2014. doi:  10.3390/v6041654 PMCID: PMC4014715

Analysis of Determinants in Filovirus Glycoproteins Required for Tetherin Antagonism

Kerstin Gnirß,^1,2,† Marie Fiedler,^1,† Annika Krämer-Kühl,^1,2,†‡ Sebastian Bolduan,³ Eva Mittler,^4,# Stephan Becker,⁴Michael Schindler,³ and Stefan Pöhlmann^1,2,*

The host cell protein tetherin can restrict the release of enveloped viruses from infected cells. The HIV-1 protein Vpu counteracts tetherin by removing it from the site of viral budding, the plasma membrane, and this process depends on specific interactions between the transmembrane domains of Vpu and tetherin. In contrast, the glycoproteins (GPs) of two filoviruses, Ebola and Marburg virus, antagonize tetherin without reducing surface expression, and the domains in GP required for tetherin counteraction are unknown. Here, we show that filovirus GPs depend on the presence of their authentic transmembrane domains for virus-cell fusion and tetherin antagonism. However, conserved residues within the transmembrane domain were dispensable for membrane fusion and tetherin counteraction. Moreover, the insertion of the transmembrane domain into a heterologous viral GP, Lassa virus GPC, was not sufficient to confer tetherin antagonism to the recipient. Finally, mutation of conserved residues within the fusion peptide of Ebola virus GP inhibited virus-cell fusion but did not ablate tetherin counteraction, indicating that the fusion peptide and the ability of GP to drive host cell entry are not required for tetherin counteraction. These results suggest that the transmembrane domains of filoviral GPs contribute to tetherin antagonism but are not the sole determinants.

Keywords: tetherin, ebola, lassa, glycoprotein

J Infect Dis. 2011 Nov;204 Suppl 3:S850-60. doi: 10.1093/infdis/jir378.

The Ebola virus glycoprotein and HIV-1 Vpu employ different strategies to counteract the antiviral factor tetherin.

Kühl et al.

Abstract

The antiviral protein tetherin/BST2/CD317/HM1.24 restricts cellular egress of human immunodeficiency virus (HIV) and of particles mimicking theEbola virus (EBOV), a hemorrhagic fever virus. The HIV-1 viral protein U (Vpu) and the EBOV-glycoprotein (EBOV-GP) both inhibit tetherin. Here, we compared tetherin counteraction by EBOV-GP and Vpu. We found that EBOV-GP but not Vpu counteracted tetherin from different primate species, indicating that EBOV-GP and Vpu target tetherin differentially. Tetherin interacted with the GP2 subunit of EBOV-GP, which might encode the determinants for tetherin counteraction. Vpu reduced cell surface expression of tetherin while EBOV-GP did not, suggesting that both proteins employ different mechanisms to counteract tetherin. Finally, Marburg virus (MARV)-GP also inhibited tetherin and downregulated tetherin in a cell type-dependent fashion, indicating that tetherin antagonism depends on the cellular source of tetherin. Collectively, our results indicate that EBOV-GP counteracts tetherin by a novel mechanism and that tetherin inhibition is conserved between EBOV-GP and MARV-GP.

Allergien und virale Infektionen - höhere Risiken für Allergiker ?

In den letzten drei Jahrzehnten ist die Zahl der Allergiker in den westlichen Industrienationen deutlich angestiegen. Gemäss der Hygienehypothese ist dies unter anderem Folge einer zunehmenden übertriebenen Hygiene in den Haushalten, welche auf Grund der geringeren mikrobiellen Interaktion des Immunsystems der Menschen und der Kinder zu einer erhöhten allergischen Disposition führt.

Als ein weiterer Grund für den Anstieg von Allergien in der Bevölkerung sind - neben der üblichen vielfältigen genetischen Prädispositionsfaktoren - Umweltbelastungen, wie z.B. Schwefeldioxidemissionen.

Allergische Störungen des menschlichen Immunsystems, die man besser mit Blick auf die verschiedenen Reaktionstypen einer Allergie unter dem Oberbegriff der Atopien zusammenfasst, haben nach wissenschaftlichen Studien an Kindern und Kleinkindern im Jahre 2001 und später im Jahre 2003 auch an Erwachsenen eine Besonderheit bei viralen Infektionserkrankungen im Bereich ihres Immunsystems.

Es ist schon länger bekannt, dass Atopiker - also Allergiker - eine veränderte Balance zwischen der sogenannten TH1 und TH2 Immunantwort des Menschen haben, was bei Infektionserkrankungen zu Problemen führen kann.

Ein Beispiel dafür sind Neurodermitis Patienten, aber auch andere Formen der Allergien, wie Asthma bronchiale und die saisonalen Allergievarianten. So ist das Risiko für rezidivierende Herpeserkrankungen bei Allergikern gegenüber eines Nichtallergikern erhöht. Auch hier spielen neben Veränderungen der Zytokinmuster bei der primären Immunantwort von Allergikeren, auch genetisch determinierte Veränderungen wie z.B. auf Ebene der zellulären Struktur, wie sie für Fillagrinveränderungen (Fillagrin ist ein Eiweiss, dass für die intakte Zellstruktur relevant ist) beschrieben sind, eine wichtige Rolle.

Der Hauptgrund für das gehäufte Auftreten oder auch die oftmals schwierigen Verläufe viraler Infektionserkrankungen bei Allergikern, dürfte nach wie vor auf der Ebene der veränderten nativen primären Immunantwort der Atopiker liegen, die bei viralen Infektionen mit deutlich geringeren Blutspieglen von Alpha-Interferon reagieren, Alpha Interferon besitzt antivirale Eigenschaften und ist zentraler Bestandteil einer funktionierenden primären Immunantwort bei viralen Infektionen. 

Es liegt auf der Hand, dass Atopiker, die in der Regel mit einer nur geringen Erhöhung der Alpha Interferon Spiegel auf eine virale Challange reagieren, als Folge dieser abweichenden Immunantwort bei bestehender Imbalance zwischen TH1 und TH2 Immunantwort dazu neigen komplizierte Infektionsverläufe durch zu machen, da die Zytokinmuster nicht adäquat zu einer Aktivierung der antiinfektiösen Immunantwort des Organismus im bereich der angeborenen Immunantwort führen.

Dies könnte bei Allergikern im Falle einer EBOV-Infektion bedeuten, dass dort auf Grund der unzureichenden und eh schon bei Ebola kaum stattfindenden Erhöhung der Alpha Interferon Spiegel, es zu mehr Komplikationen und geringeren Überlebenschancen kommt, als bei Nichtallergikern.

Hier wäre meines Erachtens besonders der gezielte Einsatz von Alpha-Interferon im Rahmen der Infektabwehr und Infektkontrolle zu diskutieren.

Ebola und Hunde - Studie weist auf asymptomatische Infektion von Hunden durch Ebola hin...

In Spanien löste die geplante Einschläferung eines Hundes der an Ebola erkrankten Pflegehelferin seitens von Tierschützern eine Protestwelle aus. Es wurde lautstark am Vorgehen der Gesundheitsbehörden geübt, weil diese das Tier nach der Exposition mit Ebolaviren töten lassen wollten.

Eine Studie aus dem Jahre 2005 zeigt auf, dass Hunde sehr wohl durch das Ebolavirus infiziert werden können - ohne jedoch selber an den Folgen einer solchen Virusinfektion zu erkranken.

http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/11/3/pdfs/04-0981.pdf

In der Studie wurden 439 Hunde untersucht, die bei einer früheren Ebola Epidemie in Gabon einer hohen Ebola-Viruslast ausgesetzt waren. Mehr als 30 Prozent der untersuchten Hunde infizierten sich dabei mit Ebola - ohne jedoch angeblich klinische Symptome eines viral hämorrhagischen Fieber zu entwickeln.

Unklar ist jedoch, ob die betroffenen Tiere nicht dennoch beispielsweise über Kot und Urin Ebola-Viren in der Umwelt in der akuten Phase der Virämie im Hund bei Erstinfektion mit dem Ebola-Virus nicht doch zu einer Kontamination der Umwelt mit Ebola-Viren beigetragen haben.

Der Umstand dass die untersuchten Tiere in der Studie nicht symptomatisch wurden bedeutet nicht, dass Hunde nicht dennoch als Zwischenwirte Viren in der Umwelt freisetzen, die wiederum in einer geeigneten Umgebung Ausgangpunkt für neue Ebola-Epidemien und Ausbrüche sein können.

Als problematisch ist es nach meinem dafürhalten anzusehen, wenn Flöhe in Hunden in einer Phase der Ebolavirusbelastung an einem infizierten Tier, bei dem gerade eine frische, wenn gleich auch vielleicht asymptomatische Infektion vorliegt,  eine Blutmahlzeit nehmen und damit die Viren potentiell auf Menschen übertragen können.

Ebola - neue Therapiemöglichkeiten sind denkbar...

Vieles wird bei Ebola von der Entwicklung eines suffzienten Impfstoffes abhängen und von der Entwicklung wirkungsvoller Therapien für die breite Masse. Entscheidend ist aber die Prävention einer weiteren Ausbreitung der Pandemie in der gegenwärtigen Phase, die per definition selbst nach WHO Kriterien als Phase 5 Geschehen klassifiziert werden muss  und somit im Grunde bereits vorliegt, aber noch nicht von der WHO offiziell ausgerufen wurde.

Humanes Alpha Interferon als antivirale Therapie - Bildquelle: Nevil Dilmen

Dazu könnte es auch gehören beispielsweise den interkontinentalen Flugverkehr einzuschränken bzw. zu kappen.

Geschieht dies nicht, so muss von einer raschen Ausbreitung des Virus in alle Erdteile binnen weniger Wochen ausgegangen werden. Prävention heisst Seuchenmedizin zu betreiben. Auch wenn die ECDC zuletzt das Risiko einer weiteren Ausbreitung immer noch als gering einstuft, so mehren sich die Zeichen, dass die Situation diesbezüglich ausser Kontrolle geraten könnte.

So sollte im Falle einer Ebola-Pandemie auch die Übertragung durch Mücken und Flöhe in Erwägung gezogen werden. Hierzu fehlt es allerdings aber noch an eingehenden wissenschaftlichen Untersuchungen. Eine Übertragbarkeit von Ebola durch Flöhe erscheint mir hingegen mit Blick auf die Biologie derselben mehr als wahrscheinlich, wenn gleich dies im Gesamtkontext im Vergleich zur Übertragung durch Schmierinfektionen eher von untergeordneter Bedeutung erscheint.

Der allgemeinen Hygiene kommt daher elementare Bedeutung zu. Das Schütteln von Händen bei der Bergrüßung von Personen stellt im Falle eines pandemischen Großschadensereignisses ein elementares vitales Risiko dar und sollte mit Blick auf die mögliche Transmission von Ebola-Viren und anderen Krankheitserregern nach Möglichkeit in der westlichen Kultur unterlassen werden. Schon durch eine solche Massnahme liesse sich eine starke Ausbreitung des Virus sicherlich reduzieren. Eine sicherlich einfache und ausgesprochen effektive Massnahme.

Sollte es dennoch zu einer Infektion durch Ebola kommen, so sind meines Erachtens verschiedene Therapieoption zu diskutieren. So komme ich unter anderem zu dem Schluss, dass der Einsatz von Alpha-Interferon, neben adjuvanten Massnahmen, in Form einer Stoßtherapie möglichst in der Frühphase der Erkrankung, die Möglichkeit eröffnet die antivirale Immunantwort der Infizierten deutlich zu verbessern, da das Ebola-Virus genau in diesem Bereich das menschliche Immunsystem aushebelt und unterdrückt und eine antivirale Aktivierung der Neutrophilen Granulozyten, einer speziellen Unterform der weissen Blutkörperchen, in der primären Immunantwort somit verhindert. Verbessert werden kann diese von mir an dieser Stelle in den Raum geworfene Therapiemöglichkeit zusätzlich durch die Gabe Antikörperseren von Rekonvaleszenten, welche eine Ebola-Infektion überlebt haben.

Ebenso interessant erscheint mir eine adjuvante Therapie mit TNF-Alpha Inhibitoren zu sein, da das Ebola Virus in Form der Virus Like Partikel VLP40 und GP1,2 zu einer gesteigerten Freisetzung von TNF-Alpha führt, welche die Barrierefunktion der Endothelzellen in den Gefässen herabsetzt und damit ein Eindringen der Krankheitserreger und ihre transvasale Dissemination derselben in andere Organsysteme begünstigt.

Somit sollte eine Therapie im Frühstadium der Erkrankung auch darauf abzielen die Barrierefunktion der Gefäße wieder herzustellen und die Funktion jener Zellen zu verbessern, welche die Blutgefässe von innen "auskleiden" - den sogenannten Endothelzellen. Denn die Endothelzellen sind das zentrale Element in der Kontrolle einer Ebola-Infektion, solange kein Impfstoff verfügbar ist.

Als ultima Ratio kann in desperaten Situationen einer Ebola-Infektion meines Erachtens auch der Einsatz von Nanosilber oder auch Nanogold systemisch in Erwägung gezogen werden. Hierzu liegen nach eigenen Recherchen im Bezug auf das Ebolavirus bislang aber keine gesicherten Erkenntnisse vor. Zumindest wurde keine bisher dazu veröffentlicht.

Sollte dies gelingen, so dürften meines Erachtens auch die Überlebenschancen für Infizierte deutlich verbessert werden. Da diese Therapien bislang noch nie am Menschen im Falle von Ebola untersucht worden sind, wird es sicherlich interessant werden zu beobachten, ob diese Therapiemöglichkeiten, die ich hiermit frei in den Raum werfe, in der Zukunft auch genutzt und angewendet werden.

Weitere potentielle Therapiemöglichkeiten habe ich unter folgendem Link zusammengestellt:

http://chinagrippe.blogspot.de/2014/08/ebola-eine-therapie-ist-moglich-serm.html

Beachten Sie, dass dies keine offiziellen - geschweige den bislang medizinisch wissenschaftlich untersuchten Therapiebedingungen sind.

Ebola - Blutspenden und Organtransplantationen - eine Risikoeinschätzung der ECDC

Blutspenden können ein Risiko für die Übertragung von Ebola und anderen Krankheitserregern sein. Daher ist bei der Auswahl der Spender besondere Vorsicht von Nöten. Spender aus Westafrika oder Personen die Kontakt zu Ebola Patienten hatten oder selber eine Ebola-Infektion durchgemacht haben, scheiden als Spender grundsätzlich aus, sofern sie ihr Blut an nicht an Ebola Infizierte Personen spenden wollen.

Die ECDC hat daher eine Informationsbroschüre zur Thematik von Organ und Blutspenden vor dem Hintergrund der beginnenden Ebola-Pandemie heraus gegeben.

http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/_layouts/forms/Publication_DispForm.aspx?List=4f55ad51-4aed-4d32-b960-af70113dbb90&ID=1178

Patienten die sich planbaren operativen Eingriffen unterziehen, sollten vorab prüfen lassen, ob für sie nicht im Vorfeld einer operativen Massnahme die Bereitstellung von Eigenblutkonserven möglich ist, um den Bedarf an Fremdblut möglichst zu reduzieren.

Bei Organspenden sind besonders hohe Sicherheitsanforderung zu stellen, da durch die nachfolgende Immunsupression Infektionserregern jeglicher Art Vorschub geleistet werden kann, was besonders im Falle von Ebola tödlich sein dürfte.